11. Taki Alert

    Na Serwerze Science Direct mam założony alert z obszaru 'organic chemistry'. Otrzymuję regularnie maile, zawierające publikacje, w których pojawiają się te właśnie słowa kluczowe. Przeglądam je i nie mogę znaleźć jakoś tematu, który interesuje mnie najbardziej, czyli publikacji z obszaru syntezy organicznej (takiego alertu nie ma serwerze). Po przejrzeniu tytułów czasopism,  w których pojawiają się owe słowa kluczowe, wszystko się wyjaśniło. Oto czasopisma, z ostatniego alertu:

1. Journal of Chromatography A
2. Analytica Chimica Acta
3. International Journal of Hydrogen Energy
4. Journal of Analytical and Applied Pyrolysis
5. Journal of Chromatography B
6. Inorganic Chemistry Communications
7. Inorganica Chimica Acta
8. Journal of Colloid and Interface Science
9. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
10. Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry
11. Journal of Solid State Chemistry
12. Organic Electronics 
13. Talanta
14. Thermochimica Acta
15. Marine Chemistry
16. Applied Surface Science
17. Biosensors and Bioelectronics
18. Chemical Physics Letters
19. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical
20. Microchemical Journal

    Brak tu sztandarowych czasopism, które zajmują się stricte chemią organiczną. Przyczyna jest prosta, w tych czasopismach nie umieszcza się w publikacjach słów kluczowych 'organic chemistry' bo to jest oczywiste. W innych czasopismach, dla których chemia organiczna nie jest głównym nurtem zainteresowania, takie słowa się pojawiają bo autorzy publikacji chwalą się o jaką dziedzinę w wykonanej pracy "zaczepili się". Przykładem może być "Inorganica Chemica Acta".

    No cóż, dla mnie ten alert jest ciekawy, ale mało użyteczny. Nie sądzę, żeby to był efekt przewidziany przez autorów takich alertów. 

10. Zastosowanie 2-amino-N'-arylobenzamidyn w syntezie organicznej

Nasze prace:

    Idea wykorzystania tytułowych amidyn w syntezie powstała w czasie namysłu nad zakresem pracy habilitacyjnej. Analizowałem wówczas możliwości syntezy układu 4-aryloaminochinazoliny. Okazało się, że nie znalazłem prac, w których wykorzystano by drogę syntezy tego układu poprzez tworzenie wiązań pomiędzy atomami 1-2 oraz 2-3:

     Prosta analiza retrosyntetyczna pokazała, że związkami wyjściowymi do takiej syntezy są 2-amino-N'-arylobenzamidyny (N') lub ich tautomery (N):

    W roku 1998 opublikowaliśmy pracę [1], w której podaliśmy metodę syntezy szeregu omawianych amidyn poprzez wykorzystanie reakcji addycji amin aromatycznych do atomu węgla grupy nitrylowej w antranilonitrylu w obecności bezwodnego chlorku glinu, jako katalizatora:

Ar = Ph, 2-MeC6H4, 3-MeC6H4, 4-MeC6H4, 3-ClC6H4,  4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 3-IC6H4, 3,4-diMeC6H3, 3,4-diClC6H3,

    W pracy tej pokazaliśmy również, że amidyny reagują z kwasem mrówkowym i dają z dobrymi i bardzo dobrymi wydajnościami odpowiednie 4-aryloaminochinazoliny:

    Co ciekawe, reakcja powyższa została opatentowana [12] z takim zestawem podstawników przy obu pierścieniach aromatycznych, aby bezpośrednim produktem cyklizacji amidyny z kwasem mrówkowym był Gefitinib (Iressa) [13]:

    Następny etap pracy polegał na cyklizacji naszych amidyn z wykorzystaniem aldehydów aromatycznych i alifatycznych. W pracy [2] z roku 2000 pokazaliśmy, że reakcje takie prowadzą do powstania 2,3-dihydrochinazolin:

    Powstałe dihydropochodne okazały się podatne na utlenianie, co wykorzystaliśmy do ich przekształcenia w 2-podstawione-4-aryloaminochinazoliny:

   Amidyny okazały się również stosunkowo mocnymi zasadami organicznymi o pKa w zakresie 7.68-9.10, w zależności od charakteru podstawnika N'-arylowego [2].

Ślad literaturowy:

    Po tej pracy nasze badania skierowały się na inne możliwości syntezy chinazolin. Według naszej wiedzy przez kilka lat nie podjęto nowych prób syntezy i badań nad reakcjami omawianych amidyn. Dopiero w roku 2008 ukazała się praca [3], w której bazując na naszej procedurze otrzymano 2-amino-N'-fenylobenzamidynę i poddano ją reakcji z trzema bezwodnikami: maleinowym, bursztynowym i ftalowym i otrzymano:

i: MeCOONa, MeCOOH, 100°C, 3h

    Uzyskane pochodne diacylowe poddano reakcji z solami kobaltu(II), niklu(II) [9], cyny(II) i ołowiu(II) [10] oraz cynku i kadmu [11] w wyniku czego powstały kompleksy z tymi metalami, skoordynowane poprzez atomy tlenu grupy hydsroksylowej (reszta karboksylowa) karbonylowej fragmentu amidowego. Określono widma MS, IR, kinetyki rozkładu termicznego oraz dyfrakcji X-ray na proszku.

    W roku 2010 ukazała się praca [4], w której bardzo szczegółowo przeanalizowano warunki syntezy tytułowych amidyn. Okazało się, że wśród siedmiu przebadanych, najlepszym katalizatorem jest chlorek glinu. Obniżono temperaturę reakcji do 100°C, co umożliwiło otrzymanie N'-4-metoksyfenylopochodnych (nam się to nie udało) i potwierdzono fakt, że w badanym procesie nitroaniliny nie reagują. Wykazano, że w niektórych reakcjach powstaje w niewielkich ilościach 2,4,6-trifenylo-1,3,5-triazyna, czego nie dostrzegliśmy i potwierdzono zauważone przez nas powstawanie tricyklochinazoliny.

    Na marginesie chciałbym dodać kilka uwag. Ciekawa jest różnica w podejściu do tych zagadnień. Nasze publikacje zawierały gotowe przepisy syntezy amidyn z pominięciem całego procesu dochodzenia do względnie dobrych wyników. Użyliśmy chlorku glinu, bo tak wskazywała wcześniejsza literatura. Był to więc katalizator z wyboru, ale wybór był dobrze uzasadniony wcześniejszymi pracami. Trafność wyboru chlorku glinu, jako katalizatora, Autorzy pracy [4] potwierdzili.  Niewątpliwie badanie wpływu temperatury na przebieg reakcji przyniósł postęp bo w omawianej pracy uzyskano pochodne metoksylowe. W naszych rękach otrzymywaliśmy skomplikowane mieszaniny produktów. Tym niemniej, Autorom nie udało się osiągnąć postępu z nitroanilinami. Problem ten pozostaje nadal otwarty.

    Ze zwykłego, ludzkiego punktu widzenia, cieszę się, że chemicy z Cypru wykonali tę robotę, na którą dostali pomoc oraz dofinansowanie z cypryjskiego odpowiednika KBN i wsparcie innych, rodzimych organizacji. Starałem się dwukrotnie o podobną pomoc finansową u naszego, ówczesnego KBN, na badania nad tymi związkami, ale moje wnioski zostały odrzucone. To mnie zniechęciło. Mimo ówczesnego zniechęcenia do Komitetu nasze publikacje powstały przy wsparciu Politechniki Śląskiej.

    W tym samym roku 2010. ukazała się praca w ARKIVOC [5], w której powtórzono naszą pracę z roku 2000. Wykazano, że dodatek jodu w reakcji 2-amino-N'-arylobenzamidyn z aldehydami aromatycznymi umożliwia uzyskanie 2,3-dihydrochinazolin z dobrymi wydajnościami. Autorzy zauważyli centrum chiralności przy atomie C2. Wykonali widmo rentgenowskie jednej z pochodnych i powtórzyli reakcję aromatyzacji do chinazolin przez utlenianie za pomocą KMnO4.  Ładna praca. Pokazuje, że nasze problemy z porządnym określeniem właściwości tych związków, wynikały z istnienia mieszaniny izomerów. Ładna praca, ale ma jedną wadę. Kompletnie pominięto odnośnik do [2]. Takie pominięcie jest bardzo przykre dla chemika, który tę reakcję przeprowadził po raz pierwszy, czyli dla mnie po prostu.

    Kolejna praca [6] pokazuje syntezę i wykorzystanie tytułowych amidyn w reakcji cyklizacji 2 2,3-dichloro-1,4-naftochinonem:

i: MeCOAc, RT, 5-9h. R=H, 2,5-diMe, 2,5-diCl, 3,4-diCl, 4-Me, 3-OMe, 4-OMe, 4-Cl, 4-Br

  Wydajności uzyskanych (Z)-13-arylo-12,13-dihydro-5H-benzo[e]nafto[2,3-b][1,4]diazepino-6,11-dionów były średnie. Zastanawia fakt, że powstający w reakcji chlorowodór nie tworzył soli z produktami. Nie ma wzmianki w artykule na ten temat. Autor tej pracy nie odnosi się bezpośrednio do naszego artykułu [2] ale do pracy [4], jako źródła informacji o syntezie amidyn.

    Autorzy publikacji [7] wzmiankują syntezę omawianych amidyn (praca [2]) w kontekście ich cyklizacji do 3,4-dihydropochodnych chinazoliny i pokazują alternatywną drogę syntezy tych ostatnich z wykorzystaniem N-podstawionymch amidów kwasu antranilowego.

    El-Shaieb i wsp. pokazali [8], że 2-amino-N'-arylobenzamidyny reagują z 2-dicyjanometylenoindano-1,3-dionem z sekwencyjną substytucją obu grup cyjanowych i tworzą (Z)-2-(4-(aryloimino)-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-ylideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diony w łagodnych warunkach ze średnimi i dobrymi wydajnościami:

i: dry ACOEt, RT, -2HCN. R = H, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-Br, 4-Br, 2-Et

    Analogicznie reakcja zachodzi z 3,6-bis(dicyjanometyleno)cykloheksa-1,4-dienem [16]. 

    Podobną reakcję przeprowadzono z tetracyjanoetylenem w temp. pokojowej i środowisku octanu etylu jednak w tym wypadku jest w pełni aromatyczna pochodna chinazoliny [14]:

    Cyklizacja z bezwodnikiem izatowym w temp. wrzenia i rodowisku etanoluprowadzi do 2-arylopodstwionych 4-aryloaminochinazolin [15]:

       Przeprowadzono również reakcje omawianych amidyn z dialdehydami, orto i tereftalowym. O ile reakcja z 1,4-dialdehydem prowadzi do oczekiwanych bis(2,3-dihydrochinazolin), o tyle reakcja z 1,2-dialdehydem prowadzi do układu bicyklicznego [16]:

  Ostatnio pokazano, że 2-amino-N'-arylobenzamidyny ulegają utleniającemu przegrupowaniu w obecności NaOCl w temperaturze około 0°C i dają azozwiązki z wydajnościami około 40% [17]:

    Powrót do gry

    W 2014 opublikowaliśmy pracę [18], w której wykazaliśmy, że 2-amino-N'-arylobenzamidyny reagują dość łatwo z diacetylem. Wyniki reakcji i obliczenia teoretyczne za pomocą metody PM7 pokazały, że uprzywilejowana jest cyklizacja poprzez N'-aryloaminowy atom azotu a powstające pośrednio iminy ulegają hydrolizie do końcowych chinazolonów:

Literatura:

1. W. Szczepankiewicz, J. Suwinski, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1785-1786.
2. W. Szczepankiewicz, J. Suwinski, R. Bujok, Tetrahedron, 2000, 56, 9343-9349.
3. B. K. Singh, P. Mishra, B. S. Garg, Spectrochim. Acta, Part A, 2008, 69, 880-888.
4. P. A. Koutentis, S. I. Mirallai, Tetrahedron, 2010, 66, 5134-5139.
5. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P. G. Jones, ARKIVOC, 2010, x, 98-109.
6. K. M. El-Shaieb, J. Chem. Res., 2010, 137-139.
7. Li-Yan Zeng, Wen-Bin Yi, Chun Cai, Eur. J. Org. Chem., 2012, 559-566.
8. F. F. Abdel-Latif, K. M. El-Shaieb, A. G. El-Deen, J. Chem. Res., 2010, 699-701.
9. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg, Trans. Metal. Chem.,  2007, 32, 603-614.
10. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg, Main Group Chem., 2006, 5, 163-177.
11. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg,  Spectrochim. Acta, Part A, 2008, 69, 361-370.
12. R. Dongsheng ,  Z. Chuanwei , Int. Pat., App. No.CN 20091017964 20090826, 2009.
13. http://en.wikipedia.org/wiki/Gefitinib (wejście. 20.09.2012)
14. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P.G. Jones, Z. Naturforsch., B, 2009, 64, 858 - 864.
15. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P.G. Jones, Z. Naturforsch., B, 2009, 64, 945 - 951. 
16. F. F, Abdel-Latif, K. M. El-Shaieb, A. G. El-Deen, Z. Naturforsch., B, 2011, 66, 965 - 971. 
17. K. M. El-Shaieb, L. Ernst, R. Kerssebaum, Z. Naturforsch., B, 2012, 67, 238-242.
18. W. Szczepankiewicz, N. Kuźnik, S. Boncel. A. Siewniak, Chem. Heterocycl. Compd. 2014, 50, 1291-1297.

9. Interpretacja widma mas cząsteczki metanu

    Metan jest najprostszym, trwałym związkiem organicznym. Widmo mas tego związku jest również stosunkowo proste. Pomijając sygnały pochodzące od izotopów, widmo to składa się z z pików o masach: 16, 15, 14, 13 oraz 12. Taka sekwencja sugeruje odrywanie się kolejnych atomów wodoru od molekularnego kationorodnika. Sekwencję można zilustrować następującym schematem:

    Oznacza to, że pojawiają się na przemian nieparzystoelektronowe rodnikokationy oraz kationy. Sekwencja się kończy na monozjonizowanym atomie węgla.

8. Nazwenictwo związków organicznych z przymrużeniem oka

Skoro mamy pentacen i tetracen, no to możemy przeprowadzić następujący ciąg wnioskowania:

jeśli
    pentacen , tetracen
to
     tricen (antracen), di(bi)cen (naftalen)
   oraz monocen albo cen (benzen)
koniec jeśli

Pochodne w formie przedrostkowej: chlorocen (chlorobenzen), 1,3-dichlorocen (1,3-dichlorobenzen), nitrocen (nitrobenzen) itd.

Kwas cenokarboksylowy (kwas benzoesowy), kwas cenosulfonowy (kwas benzenosulfonowy) cenaldehyd, aldehyd cenowy (aldehyd benzoesowy)

Pochodne w formie przyrostkowej: cenol (fenol) cenamina (anilina) Pozostają m.in. problemy z nazwaniem takich związków, jak acetofenon (acetocenon?) lub benzofenon (beznocenon?).
Nie wierzę jednak, żeby ktokolwiek wziął powyższe pomysły na serio.

7. Strzałkologia stosowana

Chemia organiczna posługuje się zespołem znaków do zapisania reakcji chemicznych oraz procesów, które reakcjami nie są, ale są konieczne do pokazania przemieszczeń elektronów lub idei z dziedziny syntezy organicznej. Ważnymi elementami tego zapisu są strzałki. Konwencjonalnie, strzałki służą do oznaczenia kierunku przemieszczenia się jakiegoś obiektu lub obiektów. W chemii służą dodatkowo do pokazania kierunku reakcji chemicznej. Poniżej przedstawiłem przykłady zastosowania strzałek do przedstawienia różnorodnych sytuacji, spotykanych w chemii organicznej.

1. Reakcja chemiczna praktycznie nieodwracalna zapisywana jest za pomocą prostej strzałki. Strzałka nie musi być zapisana poziomo i z lewa na prawą. Dozwolony jest zapis praktycznie we wszystkich kierunkach. Jeśli zachodzi potrzeba strzałkę można złamać i to wielokrotnie. Preferowany jest jednak zapis jak najprostszy.
   
   
   
2. Reakcja chemiczna odwracalna, dla której można wyznaczyć stałą równowagi. Klasycznym przykładem mogą być reakcje kwasów karboksylowych i alkoholi, prowadzące do otrzymania estrów. Reakcję taką zapisuje się za pomocą dwóch skierowanych przeciwnie strzałek. 
   
   
   
   
   


3. Reakcja chemiczna przeniesienia pary elektronowej. Kierunek przeniesienia pary elektronowej zaznacza się za pomocą zgiętej strzałki. Występuje tu kilka wariantów. Poniżej przedstawiona jest sytuacja rozerwania wiązania pojedynczego z utworzeniem kationu A oraz anionu B. Można zapisać reakcję tworzenia wiązania, wówczas strzałka będzie skierowana od anionu B do kationu A. Są sytuacje, gdy użycie zgiętych strzałek nie generuje powstania jonów np. reakcje perycykliczne.
   
   
   
   
   
   
   


4. Reakcję chemiczną przeniesienia pojedynczych elektronów zapisuje się z wykorzystaniem strzałek z połową grotu (tzw. haczyków wędkarskich). Najczęściej używa się tych strzałek do zapisu reakcji przebiegających według mechanizmu wolnorodnikowego. Poniżej przedstawiono rozpad etanu na dwa rodniki metylowe.
    


5. Strzałki równowagi dynamicznej pomiędzy stanami, których nie daje się rozdzielić metodami fizykochemicznymi. Podobne są do strzałek równowagi termodynamicznej. Jednogrotowość zaznacza fakt, że stanu z lewej strony nie można rozdzielić od stanu z drugiej strony, tak jak w wypadku pokazanej poniżej równowagi konformacyjnej w cząsteczce 1,2-dichloroetanu. Wiemy, że następuje rotacja wokół wiązania pojedynczego C-C, ale nie można wydzielić obu konformerów w stanie czystym.
   
   
   
   
   
   
   


6. Strzałka retrosyntetyczna. Najtrudniejsza w rysowaniu bo wymaga użycia konturu. Strzałka ta nie reprezentuje reakcji chemicznej, ale pytanie. W najprostszym wypadku, pytanie, na które odpowiedź pozwoli otrzymać związek znajdujący się po lewej stronie ze związku znajdującego się po prawej stronie. Przykładowo,  jak otrzymać 2-bromopropan z izopropanolu.
    
   Odpowiedzią na to pytanie jest reakcja chemiczna przekształcenia izopropanolu w 2-bromopropan na przykład w wyniku reakcji alkoholu z bromowodorem w obecności kwasu siarkowego(VI) jako katalizatora.


7. Strzałka mezomeryczna. Strzałka ta nie opisuje reakcji chemicznej, ale przesunięcia elektronów w cząsteczce związku chemicznego. Na przykład przemieszczenie par elektronowych w cząsteczce benzenu prowadzi do tej samej cząsteczki benzenu, ale z inaczej rozmieszczonymi parami elektronowymi ( struktury po lewej i po prawej stronie strzałki nazywamy strukturami granicznymi). Strzałka ta jest przydatna w rozpatrywaniu mechanizmów reakcji organicznych.
   
   
   
   
   


8. W podsumowaniu podaję poniżej zbiór strzałek najczęściej stosowanych w chemii organicznej. 
   
   
   
   
   

6. Potencjalne metody syntezy 4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazoli

Tytułowe oksadiazole okazały się interesującymi substratami do syntezy 2,4-dipodstawionych chinazolin. Dotychczas nie rozważałem możliwości syntezy 5-arylo-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazoli z wytworzeniem jednego tylko wiązania. Rozpatrzę poniżej jedną z takich możliwości, polegającą na tworzeniu wiązania 4,5 oraz dodatkowo 5,1:

Okazuje się, że substratami do reakcji tworzenia wiązania 4,5 mogą być oksymy amidów alfa-ketokwasów, które w warunkach przegrupowania Hoffmana dają odpowiednie amidoksymy tak, jak to pokazuje poniższy schemat:

• D.A. Coviello, J. Pharm. Sci., 1964, 53, 971-2.

W wypadku, który mnie interesuje, struktura substratu powinna być nieco inna i zawierać podstawnik alfa-alkilobenzylowy:

Wydaje się, że reakcję cyklizacji amidoksymu można przeprowadzić poprzez rodnikowe bromowanie pozycji benzylowej i podstawienie bromu:

Substraty do tworzenia wiązania 1,5 wydają się łatwiejsze do otrzymania, gdyż są to N-podstawione amidoksymy. Związki takie uzyskuje się w reakcji chlorków oksymoilowych z aminami:

• K. Thipyapong, T. Uehara, Y. Arano, Y. Tooyama, H. Braband, R. Alberto, Inorg. Chem., 2011 , 50(3),992-998.
• B. Clement, M. Immel, Arch. Pharm. (Weinheim, Germany), 1987, 320(7), 660-665.
• P. Quadrelli, A.G. Invernizzi, M. Falzoni, P. Caramella, Tetrahedron, 1997, 53(5), 1787-1796.
• A. Dondoni, G. Barbaro, A. Battaglia, J. Org. Chem., 1977, 42(21), 3372-3377.

Mnie interesują teakcje chlorkków oksymoilowych z alfa-fenyloetyloaminą lub ogólniej z alfa-alkiloaryloaminami.