10. Zastosowanie 2-amino-N'-arylobenzamidyn w syntezie organicznej

Nasze prace:

    Idea wykorzystania tytułowych amidyn w syntezie powstała w czasie namysłu nad zakresem pracy habilitacyjnej. Analizowałem wówczas możliwości syntezy układu 4-aryloaminochinazoliny. Okazało się, że nie znalazłem prac, w których wykorzystano by drogę syntezy tego układu poprzez tworzenie wiązań pomiędzy atomami 1-2 oraz 2-3:

     Prosta analiza retrosyntetyczna pokazała, że związkami wyjściowymi do takiej syntezy są 2-amino-N'-arylobenzamidyny (N') lub ich tautomery (N):

    W roku 1998 opublikowaliśmy pracę [1], w której podaliśmy metodę syntezy szeregu omawianych amidyn poprzez wykorzystanie reakcji addycji amin aromatycznych do atomu węgla grupy nitrylowej w antranilonitrylu w obecności bezwodnego chlorku glinu, jako katalizatora:

Ar = Ph, 2-MeC6H4, 3-MeC6H4, 4-MeC6H4, 3-ClC6H4,  4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 3-IC6H4, 3,4-diMeC6H3, 3,4-diClC6H3,

    W pracy tej pokazaliśmy również, że amidyny reagują z kwasem mrówkowym i dają z dobrymi i bardzo dobrymi wydajnościami odpowiednie 4-aryloaminochinazoliny:

    Co ciekawe, reakcja powyższa została opatentowana [12] z takim zestawem podstawników przy obu pierścieniach aromatycznych, aby bezpośrednim produktem cyklizacji amidyny z kwasem mrówkowym był Gefitinib (Iressa) [13]:

    Następny etap pracy polegał na cyklizacji naszych amidyn z wykorzystaniem aldehydów aromatycznych i alifatycznych. W pracy [2] z roku 2000 pokazaliśmy, że reakcje takie prowadzą do powstania 2,3-dihydrochinazolin:

    Powstałe dihydropochodne okazały się podatne na utlenianie, co wykorzystaliśmy do ich przekształcenia w 2-podstawione-4-aryloaminochinazoliny:

   Amidyny okazały się również stosunkowo mocnymi zasadami organicznymi o pKa w zakresie 7.68-9.10, w zależności od charakteru podstawnika N'-arylowego [2].

Ślad literaturowy:

    Po tej pracy nasze badania skierowały się na inne możliwości syntezy chinazolin. Według naszej wiedzy przez kilka lat nie podjęto nowych prób syntezy i badań nad reakcjami omawianych amidyn. Dopiero w roku 2008 ukazała się praca [3], w której bazując na naszej procedurze otrzymano 2-amino-N'-fenylobenzamidynę i poddano ją reakcji z trzema bezwodnikami: maleinowym, bursztynowym i ftalowym i otrzymano:

i: MeCOONa, MeCOOH, 100°C, 3h

    Uzyskane pochodne diacylowe poddano reakcji z solami kobaltu(II), niklu(II) [9], cyny(II) i ołowiu(II) [10] oraz cynku i kadmu [11] w wyniku czego powstały kompleksy z tymi metalami, skoordynowane poprzez atomy tlenu grupy hydsroksylowej (reszta karboksylowa) karbonylowej fragmentu amidowego. Określono widma MS, IR, kinetyki rozkładu termicznego oraz dyfrakcji X-ray na proszku.

    W roku 2010 ukazała się praca [4], w której bardzo szczegółowo przeanalizowano warunki syntezy tytułowych amidyn. Okazało się, że wśród siedmiu przebadanych, najlepszym katalizatorem jest chlorek glinu. Obniżono temperaturę reakcji do 100°C, co umożliwiło otrzymanie N'-4-metoksyfenylopochodnych (nam się to nie udało) i potwierdzono fakt, że w badanym procesie nitroaniliny nie reagują. Wykazano, że w niektórych reakcjach powstaje w niewielkich ilościach 2,4,6-trifenylo-1,3,5-triazyna, czego nie dostrzegliśmy i potwierdzono zauważone przez nas powstawanie tricyklochinazoliny.

    Na marginesie chciałbym dodać kilka uwag. Ciekawa jest różnica w podejściu do tych zagadnień. Nasze publikacje zawierały gotowe przepisy syntezy amidyn z pominięciem całego procesu dochodzenia do względnie dobrych wyników. Użyliśmy chlorku glinu, bo tak wskazywała wcześniejsza literatura. Był to więc katalizator z wyboru, ale wybór był dobrze uzasadniony wcześniejszymi pracami. Trafność wyboru chlorku glinu, jako katalizatora, Autorzy pracy [4] potwierdzili.  Niewątpliwie badanie wpływu temperatury na przebieg reakcji przyniósł postęp bo w omawianej pracy uzyskano pochodne metoksylowe. W naszych rękach otrzymywaliśmy skomplikowane mieszaniny produktów. Tym niemniej, Autorom nie udało się osiągnąć postępu z nitroanilinami. Problem ten pozostaje nadal otwarty.

    Ze zwykłego, ludzkiego punktu widzenia, cieszę się, że chemicy z Cypru wykonali tę robotę, na którą dostali pomoc oraz dofinansowanie z cypryjskiego odpowiednika KBN i wsparcie innych, rodzimych organizacji. Starałem się dwukrotnie o podobną pomoc finansową u naszego, ówczesnego KBN, na badania nad tymi związkami, ale moje wnioski zostały odrzucone. To mnie zniechęciło. Mimo ówczesnego zniechęcenia do Komitetu nasze publikacje powstały przy wsparciu Politechniki Śląskiej.

    W tym samym roku 2010. ukazała się praca w ARKIVOC [5], w której powtórzono naszą pracę z roku 2000. Wykazano, że dodatek jodu w reakcji 2-amino-N'-arylobenzamidyn z aldehydami aromatycznymi umożliwia uzyskanie 2,3-dihydrochinazolin z dobrymi wydajnościami. Autorzy zauważyli centrum chiralności przy atomie C2. Wykonali widmo rentgenowskie jednej z pochodnych i powtórzyli reakcję aromatyzacji do chinazolin przez utlenianie za pomocą KMnO4.  Ładna praca. Pokazuje, że nasze problemy z porządnym określeniem właściwości tych związków, wynikały z istnienia mieszaniny izomerów. Ładna praca, ale ma jedną wadę. Kompletnie pominięto odnośnik do [2]. Takie pominięcie jest bardzo przykre dla chemika, który tę reakcję przeprowadził po raz pierwszy, czyli dla mnie po prostu.

    Kolejna praca [6] pokazuje syntezę i wykorzystanie tytułowych amidyn w reakcji cyklizacji 2 2,3-dichloro-1,4-naftochinonem:

i: MeCOAc, RT, 5-9h. R=H, 2,5-diMe, 2,5-diCl, 3,4-diCl, 4-Me, 3-OMe, 4-OMe, 4-Cl, 4-Br

  Wydajności uzyskanych (Z)-13-arylo-12,13-dihydro-5H-benzo[e]nafto[2,3-b][1,4]diazepino-6,11-dionów były średnie. Zastanawia fakt, że powstający w reakcji chlorowodór nie tworzył soli z produktami. Nie ma wzmianki w artykule na ten temat. Autor tej pracy nie odnosi się bezpośrednio do naszego artykułu [2] ale do pracy [4], jako źródła informacji o syntezie amidyn.

    Autorzy publikacji [7] wzmiankują syntezę omawianych amidyn (praca [2]) w kontekście ich cyklizacji do 3,4-dihydropochodnych chinazoliny i pokazują alternatywną drogę syntezy tych ostatnich z wykorzystaniem N-podstawionymch amidów kwasu antranilowego.

    El-Shaieb i wsp. pokazali [8], że 2-amino-N'-arylobenzamidyny reagują z 2-dicyjanometylenoindano-1,3-dionem z sekwencyjną substytucją obu grup cyjanowych i tworzą (Z)-2-(4-(aryloimino)-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-ylideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diony w łagodnych warunkach ze średnimi i dobrymi wydajnościami:

i: dry ACOEt, RT, -2HCN. R = H, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-Br, 4-Br, 2-Et

    Analogicznie reakcja zachodzi z 3,6-bis(dicyjanometyleno)cykloheksa-1,4-dienem [16]. 

    Podobną reakcję przeprowadzono z tetracyjanoetylenem w temp. pokojowej i środowisku octanu etylu jednak w tym wypadku jest w pełni aromatyczna pochodna chinazoliny [14]:

    Cyklizacja z bezwodnikiem izatowym w temp. wrzenia i rodowisku etanoluprowadzi do 2-arylopodstwionych 4-aryloaminochinazolin [15]:

       Przeprowadzono również reakcje omawianych amidyn z dialdehydami, orto i tereftalowym. O ile reakcja z 1,4-dialdehydem prowadzi do oczekiwanych bis(2,3-dihydrochinazolin), o tyle reakcja z 1,2-dialdehydem prowadzi do układu bicyklicznego [16]:

  Ostatnio pokazano, że 2-amino-N'-arylobenzamidyny ulegają utleniającemu przegrupowaniu w obecności NaOCl w temperaturze około 0°C i dają azozwiązki z wydajnościami około 40% [17]:

    Powrót do gry

    W 2014 opublikowaliśmy pracę [18], w której wykazaliśmy, że 2-amino-N'-arylobenzamidyny reagują dość łatwo z diacetylem. Wyniki reakcji i obliczenia teoretyczne za pomocą metody PM7 pokazały, że uprzywilejowana jest cyklizacja poprzez N'-aryloaminowy atom azotu a powstające pośrednio iminy ulegają hydrolizie do końcowych chinazolonów:

Literatura:

1. W. Szczepankiewicz, J. Suwinski, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1785-1786.
2. W. Szczepankiewicz, J. Suwinski, R. Bujok, Tetrahedron, 2000, 56, 9343-9349.
3. B. K. Singh, P. Mishra, B. S. Garg, Spectrochim. Acta, Part A, 2008, 69, 880-888.
4. P. A. Koutentis, S. I. Mirallai, Tetrahedron, 2010, 66, 5134-5139.
5. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P. G. Jones, ARKIVOC, 2010, x, 98-109.
6. K. M. El-Shaieb, J. Chem. Res., 2010, 137-139.
7. Li-Yan Zeng, Wen-Bin Yi, Chun Cai, Eur. J. Org. Chem., 2012, 559-566.
8. F. F. Abdel-Latif, K. M. El-Shaieb, A. G. El-Deen, J. Chem. Res., 2010, 699-701.
9. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg, Trans. Metal. Chem.,  2007, 32, 603-614.
10. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg, Main Group Chem., 2006, 5, 163-177.
11. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg,  Spectrochim. Acta, Part A, 2008, 69, 361-370.
12. R. Dongsheng ,  Z. Chuanwei , Int. Pat., App. No.CN 20091017964 20090826, 2009.
13. http://en.wikipedia.org/wiki/Gefitinib (wejście. 20.09.2012)
14. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P.G. Jones, Z. Naturforsch., B, 2009, 64, 858 - 864.
15. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P.G. Jones, Z. Naturforsch., B, 2009, 64, 945 - 951. 
16. F. F, Abdel-Latif, K. M. El-Shaieb, A. G. El-Deen, Z. Naturforsch., B, 2011, 66, 965 - 971. 
17. K. M. El-Shaieb, L. Ernst, R. Kerssebaum, Z. Naturforsch., B, 2012, 67, 238-242.
18. W. Szczepankiewicz, N. Kuźnik, S. Boncel. A. Siewniak, Chem. Heterocycl. Compd. 2014, 50, 1291-1297.