16. Kwas acetosalicylowy - niespodzianka

    Robiłem porządki w podręcznej biblioteczce. Wyciągnąłem stary, trzytomowy podręcznik chemii [1] i otworzyłem tom III  na przypadkowej stronie. Znalazłem tam informację, która wprawiła mnie w zdumienie. Otóż autorzy napisali że: "Acetylowa pochodna kwasu salicylowego to aspiryna, związek o budowie cyklicznej...". Pod spodem był schemat reakcji, który wygląda mniej więcej tak:

     Poczułem się nieswojo. Moi studenci od lat robią na preparatyce ten związek, a ich nauczyciel nie doczytał, że może on występować w postaci cyklicznej. Ze schematu wynika, że postać ta przeważa. Zastanawiam się dlaczego ta informacja nie utrwaliła mi się. Jeśli tak jest, można zrozumieć dlaczego temperatura topnienia produktu bywa często rozmyta mimo wysiłków, związanych z poprawną krystalizacją. Ciekawe jest również to, że nie ma tego związku w bazie Reaxys. Owszem jest sporo pochodnych, ale poszukiwanego związku nie ma. Nieco bogatszy jest SciFinder. Zwraca dwie struktury i podaje nazwę, 2-hydroksy-2-metylo-4H-1,3-benzodioksyno-4-on. Uśmiechnąłem się z przekąsem bo okazuje się, że kwas acetylosalicylowy, który ludziska połykają tonami, jest dioksyną! Wszyscy boją się dioksyn a tu taka nomenklaturowa niespodzianka. Mówiąc poważnie. Zaciekawiło mnie, co wiadomo na temat struktury cyklicznej naszego związku (jest nasz bo prawie wszyscy go zażywamy w razie konieczności). Sporo informacji o warunkach jego powstawania i przemian pojawiło się niedawno w moim ulubionym czasopiśmie [2]. Przegląd reakcji można znaleźć w starszej pracy [3].



1. A. Kirrmann, J. Cantacuzene, P. Duhamel, Chemia organiczna. Związki wielopodstawione, tłum. z francuskiego, PWN, Warszawa 1982, str. 104.
2. S. Chandrasekar, V. H. Kumar, Tetrahedron Lett., 2011, 52(28), 3561-3564.
3. M. Ankersen, K. Kramer Nielsen, A. Senning, Acta Chem. Scand., 1989, 43, 213-221.

15. Substytucja nukleofilowa dwucząsteczkowa a eliminacja dwucząsteczkowa

    Spodobał mi się dydaktyczny sposób podejścia do omawiania współzależności pomiędzy substytucją nukleofilową dwucząsteczkową (S_N2) a eliminacją dwucząsteczkową (E2). Nukleofil w układzie takim, jak przedstawiony poniżej, może zderzyć się z dowolnym fragmentem substratu, ale zderzenie z atomem wodoru w pozycji beta może wywołać reakcję eliminacji, natomiast zderzenie ipso wywoła reakcję substytucji nukleofilowej. Oczywiście, przewidzenie tego, która reakcja uzyska przewagę zależy od wielu czynników, tutaj wystarczy jednak scalający schemat: 

14. Orto nitrowanie

    Przeglądałem stare notaki i natknąłem się na własny abstrakt na temat reakcji nitrowania estrów kwasu fenylooctowego. Ciekawe w tym nitorwaniu jest to, że zachodzi niemal wyłącznie w pozycji orto. Produktem nitrowania jest odpowiedni kwas o-nitrofenylooctowy. Ten efekt nazywa się efektem Haperona. Elementem kluczowym, który wpływa na selektywność tej reakcji, jest towrzenie wiązania pomiędzy atomem tlenu grupy karbonylowej estru a grupą nitrową. To ułatwia tworzenie się kompleksu sigma w pozycji orto.

13.Dysocjacja cząsteczki chloru pod wpływem fotonu (Dissociation of chlorine molecule by the absorption of a photon)

    Na potrzeby dydaktyki chemii organicznej przygotowałem prostą animację za pomocą programu ACD/3D Viewer. Animacja pokazuje wpływ absorpcji fotonu o odpowiedniej energii przez cząsteczkę chloru na jej zachowanie. Po absorpcji następuje rozpad Cl₂ na atomy chloru. Ponieważ atom chloru ma nieparzystą liczbę elektronów na powłoce walencyjnej (jest ich siedem), jest rodnikiem. Animacja ta ma uświadomić studentom pierwszy etap chlorowania rodnikowego alkanów. Ten sam efekt można uzyskać przez ogrzewanie chloru do temperatury kilkuset stopni Celsjusza.

Animacja absorpcji fotonu przez cząsteczkę chloru. Absorpcja wywołuje rozpad Cl-Cl na osobne atomy.

 
    Należy zaznaczyć tu szczególnie, że przedstawiłem foton w postaci małej kulki, choć nic nie wiadomo o istnieniu rozmiarów tej cząstki elementarnej. Należy na ten fakt zwrócić uwagę studentom. Poniżej podaję konwencjonalny zapis przedstawionego powyżej procesu:

 
    Istotne jest stwierdzenie, że foton jest tu reagentem bo bierze udział w reakcji i wywołuje zmiany chemiczne w układzie. Określenie, że foton jest katalizatorem reakcji nie jest prawidłowe, bo raczej trudno jest go uzyskać w formie niezmienionej po jej zakończeniu.

12. Reakcja Steca (Stec Reaction)

    Dobrze, że pewna reakcja została nazwana od nazwiska polskiego chemika Wojciecha J. Steca. Książkę pod tytułem Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents (ISBN: 978-0-471-70450-8) wydał Wiley and Sons w 2010 roku (reakvja nr 596). Istotą tej reakcji jest podstawienie atomu azotu połączonego do atomu fosforu na inny heteroatom: tlen, siatkę lub selen [1]. 

Reakcja Steca. Oznaczenia "G" dotyczą pewnych atomów połączonych z resztami organicznymi.
Oznaczenie "R" dotyczy wybranej reszty organicznej.

    Jest to zasadniczo reakcja nieorganiczna, ale wpisuje się w strukturę chemii organicznej faktem, że otoczenie chemiczne centrum reakcyjnego jest po prostu organiczne. Ważne jest to, że reakcja przebiega w sposób pozwalający kontrolować jej "stereozachowanie" (taki mi wyszedł chemiczny neologizm). Fakt ten ma niebagatelne znaczenie w obszarze badań biologicznych.  

Literatura dodatkowa

1. M. del Carmen Michelini, N. Russo, S. Alcaro, L. A. Wozniak, Tetrahedron, 2012, 68, 5554-5563.

11. Taki Alert

    Na Serwerze Science Direct mam założony alert z obszaru 'organic chemistry'. Otrzymuję regularnie maile, zawierające publikacje, w których pojawiają się te właśnie słowa kluczowe. Przeglądam je i nie mogę znaleźć jakoś tematu, który interesuje mnie najbardziej, czyli publikacji z obszaru syntezy organicznej (takiego alertu nie ma serwerze). Po przejrzeniu tytułów czasopism,  w których pojawiają się owe słowa kluczowe, wszystko się wyjaśniło. Oto czasopisma, z ostatniego alertu:

1. Journal of Chromatography A
2. Analytica Chimica Acta
3. International Journal of Hydrogen Energy
4. Journal of Analytical and Applied Pyrolysis
5. Journal of Chromatography B
6. Inorganic Chemistry Communications
7. Inorganica Chimica Acta
8. Journal of Colloid and Interface Science
9. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
10. Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry
11. Journal of Solid State Chemistry
12. Organic Electronics 
13. Talanta
14. Thermochimica Acta
15. Marine Chemistry
16. Applied Surface Science
17. Biosensors and Bioelectronics
18. Chemical Physics Letters
19. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical
20. Microchemical Journal

    Brak tu sztandarowych czasopism, które zajmują się stricte chemią organiczną. Przyczyna jest prosta, w tych czasopismach nie umieszcza się w publikacjach słów kluczowych 'organic chemistry' bo to jest oczywiste. W innych czasopismach, dla których chemia organiczna nie jest głównym nurtem zainteresowania, takie słowa się pojawiają bo autorzy publikacji chwalą się o jaką dziedzinę w wykonanej pracy "zaczepili się". Przykładem może być "Inorganica Chemica Acta".

    No cóż, dla mnie ten alert jest ciekawy, ale mało użyteczny. Nie sądzę, żeby to był efekt przewidziany przez autorów takich alertów. 

10. Zastosowanie 2-amino-N'-arylobenzamidyn w syntezie organicznej

Nasze prace:

    Idea wykorzystania tytułowych amidyn w syntezie powstała w czasie namysłu nad zakresem pracy habilitacyjnej. Analizowałem wówczas możliwości syntezy układu 4-aryloaminochinazoliny. Okazało się, że nie znalazłem prac, w których wykorzystano by drogę syntezy tego układu poprzez tworzenie wiązań pomiędzy atomami 1-2 oraz 2-3:

     Prosta analiza retrosyntetyczna pokazała, że związkami wyjściowymi do takiej syntezy są 2-amino-N'-arylobenzamidyny (N') lub ich tautomery (N):

    W roku 1998 opublikowaliśmy pracę [1], w której podaliśmy metodę syntezy szeregu omawianych amidyn poprzez wykorzystanie reakcji addycji amin aromatycznych do atomu węgla grupy nitrylowej w antranilonitrylu w obecności bezwodnego chlorku glinu, jako katalizatora:

Ar = Ph, 2-MeC6H4, 3-MeC6H4, 4-MeC6H4, 3-ClC6H4,  4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 3-IC6H4, 3,4-diMeC6H3, 3,4-diClC6H3,

    W pracy tej pokazaliśmy również, że amidyny reagują z kwasem mrówkowym i dają z dobrymi i bardzo dobrymi wydajnościami odpowiednie 4-aryloaminochinazoliny:

    Co ciekawe, reakcja powyższa została opatentowana [12] z takim zestawem podstawników przy obu pierścieniach aromatycznych, aby bezpośrednim produktem cyklizacji amidyny z kwasem mrówkowym był Gefitinib (Iressa) [13]:

    Następny etap pracy polegał na cyklizacji naszych amidyn z wykorzystaniem aldehydów aromatycznych i alifatycznych. W pracy [2] z roku 2000 pokazaliśmy, że reakcje takie prowadzą do powstania 2,3-dihydrochinazolin:

    Powstałe dihydropochodne okazały się podatne na utlenianie, co wykorzystaliśmy do ich przekształcenia w 2-podstawione-4-aryloaminochinazoliny:

   Amidyny okazały się również stosunkowo mocnymi zasadami organicznymi o pKa w zakresie 7.68-9.10, w zależności od charakteru podstawnika N'-arylowego [2].

Ślad literaturowy:

    Po tej pracy nasze badania skierowały się na inne możliwości syntezy chinazolin. Według naszej wiedzy przez kilka lat nie podjęto nowych prób syntezy i badań nad reakcjami omawianych amidyn. Dopiero w roku 2008 ukazała się praca [3], w której bazując na naszej procedurze otrzymano 2-amino-N'-fenylobenzamidynę i poddano ją reakcji z trzema bezwodnikami: maleinowym, bursztynowym i ftalowym i otrzymano:

i: MeCOONa, MeCOOH, 100°C, 3h

    Uzyskane pochodne diacylowe poddano reakcji z solami kobaltu(II), niklu(II) [9], cyny(II) i ołowiu(II) [10] oraz cynku i kadmu [11] w wyniku czego powstały kompleksy z tymi metalami, skoordynowane poprzez atomy tlenu grupy hydsroksylowej (reszta karboksylowa) karbonylowej fragmentu amidowego. Określono widma MS, IR, kinetyki rozkładu termicznego oraz dyfrakcji X-ray na proszku.

    W roku 2010 ukazała się praca [4], w której bardzo szczegółowo przeanalizowano warunki syntezy tytułowych amidyn. Okazało się, że wśród siedmiu przebadanych, najlepszym katalizatorem jest chlorek glinu. Obniżono temperaturę reakcji do 100°C, co umożliwiło otrzymanie N'-4-metoksyfenylopochodnych (nam się to nie udało) i potwierdzono fakt, że w badanym procesie nitroaniliny nie reagują. Wykazano, że w niektórych reakcjach powstaje w niewielkich ilościach 2,4,6-trifenylo-1,3,5-triazyna, czego nie dostrzegliśmy i potwierdzono zauważone przez nas powstawanie tricyklochinazoliny.

    Na marginesie chciałbym dodać kilka uwag. Ciekawa jest różnica w podejściu do tych zagadnień. Nasze publikacje zawierały gotowe przepisy syntezy amidyn z pominięciem całego procesu dochodzenia do względnie dobrych wyników. Użyliśmy chlorku glinu, bo tak wskazywała wcześniejsza literatura. Był to więc katalizator z wyboru, ale wybór był dobrze uzasadniony wcześniejszymi pracami. Trafność wyboru chlorku glinu, jako katalizatora, Autorzy pracy [4] potwierdzili.  Niewątpliwie badanie wpływu temperatury na przebieg reakcji przyniósł postęp bo w omawianej pracy uzyskano pochodne metoksylowe. W naszych rękach otrzymywaliśmy skomplikowane mieszaniny produktów. Tym niemniej, Autorom nie udało się osiągnąć postępu z nitroanilinami. Problem ten pozostaje nadal otwarty.

    Ze zwykłego, ludzkiego punktu widzenia, cieszę się, że chemicy z Cypru wykonali tę robotę, na którą dostali pomoc oraz dofinansowanie z cypryjskiego odpowiednika KBN i wsparcie innych, rodzimych organizacji. Starałem się dwukrotnie o podobną pomoc finansową u naszego, ówczesnego KBN, na badania nad tymi związkami, ale moje wnioski zostały odrzucone. To mnie zniechęciło. Mimo ówczesnego zniechęcenia do Komitetu nasze publikacje powstały przy wsparciu Politechniki Śląskiej.

    W tym samym roku 2010. ukazała się praca w ARKIVOC [5], w której powtórzono naszą pracę z roku 2000. Wykazano, że dodatek jodu w reakcji 2-amino-N'-arylobenzamidyn z aldehydami aromatycznymi umożliwia uzyskanie 2,3-dihydrochinazolin z dobrymi wydajnościami. Autorzy zauważyli centrum chiralności przy atomie C2. Wykonali widmo rentgenowskie jednej z pochodnych i powtórzyli reakcję aromatyzacji do chinazolin przez utlenianie za pomocą KMnO4.  Ładna praca. Pokazuje, że nasze problemy z porządnym określeniem właściwości tych związków, wynikały z istnienia mieszaniny izomerów. Ładna praca, ale ma jedną wadę. Kompletnie pominięto odnośnik do [2]. Takie pominięcie jest bardzo przykre dla chemika, który tę reakcję przeprowadził po raz pierwszy, czyli dla mnie po prostu.

    Kolejna praca [6] pokazuje syntezę i wykorzystanie tytułowych amidyn w reakcji cyklizacji 2 2,3-dichloro-1,4-naftochinonem:

i: MeCOAc, RT, 5-9h. R=H, 2,5-diMe, 2,5-diCl, 3,4-diCl, 4-Me, 3-OMe, 4-OMe, 4-Cl, 4-Br

  Wydajności uzyskanych (Z)-13-arylo-12,13-dihydro-5H-benzo[e]nafto[2,3-b][1,4]diazepino-6,11-dionów były średnie. Zastanawia fakt, że powstający w reakcji chlorowodór nie tworzył soli z produktami. Nie ma wzmianki w artykule na ten temat. Autor tej pracy nie odnosi się bezpośrednio do naszego artykułu [2] ale do pracy [4], jako źródła informacji o syntezie amidyn.

    Autorzy publikacji [7] wzmiankują syntezę omawianych amidyn (praca [2]) w kontekście ich cyklizacji do 3,4-dihydropochodnych chinazoliny i pokazują alternatywną drogę syntezy tych ostatnich z wykorzystaniem N-podstawionymch amidów kwasu antranilowego.

    El-Shaieb i wsp. pokazali [8], że 2-amino-N'-arylobenzamidyny reagują z 2-dicyjanometylenoindano-1,3-dionem z sekwencyjną substytucją obu grup cyjanowych i tworzą (Z)-2-(4-(aryloimino)-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-ylideno)-1H-indeno-1,3(2H)-diony w łagodnych warunkach ze średnimi i dobrymi wydajnościami:

i: dry ACOEt, RT, -2HCN. R = H, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-Br, 4-Br, 2-Et

    Analogicznie reakcja zachodzi z 3,6-bis(dicyjanometyleno)cykloheksa-1,4-dienem [16]. 

    Podobną reakcję przeprowadzono z tetracyjanoetylenem w temp. pokojowej i środowisku octanu etylu jednak w tym wypadku jest w pełni aromatyczna pochodna chinazoliny [14]:

    Cyklizacja z bezwodnikiem izatowym w temp. wrzenia i rodowisku etanoluprowadzi do 2-arylopodstwionych 4-aryloaminochinazolin [15]:

       Przeprowadzono również reakcje omawianych amidyn z dialdehydami, orto i tereftalowym. O ile reakcja z 1,4-dialdehydem prowadzi do oczekiwanych bis(2,3-dihydrochinazolin), o tyle reakcja z 1,2-dialdehydem prowadzi do układu bicyklicznego [16]:

  Ostatnio pokazano, że 2-amino-N'-arylobenzamidyny ulegają utleniającemu przegrupowaniu w obecności NaOCl w temperaturze około 0°C i dają azozwiązki z wydajnościami około 40% [17]:

    Powrót do gry

    W 2014 opublikowaliśmy pracę [18], w której wykazaliśmy, że 2-amino-N'-arylobenzamidyny reagują dość łatwo z diacetylem. Wyniki reakcji i obliczenia teoretyczne za pomocą metody PM7 pokazały, że uprzywilejowana jest cyklizacja poprzez N'-aryloaminowy atom azotu a powstające pośrednio iminy ulegają hydrolizie do końcowych chinazolonów:

Literatura:

1. W. Szczepankiewicz, J. Suwinski, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1785-1786.
2. W. Szczepankiewicz, J. Suwinski, R. Bujok, Tetrahedron, 2000, 56, 9343-9349.
3. B. K. Singh, P. Mishra, B. S. Garg, Spectrochim. Acta, Part A, 2008, 69, 880-888.
4. P. A. Koutentis, S. I. Mirallai, Tetrahedron, 2010, 66, 5134-5139.
5. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P. G. Jones, ARKIVOC, 2010, x, 98-109.
6. K. M. El-Shaieb, J. Chem. Res., 2010, 137-139.
7. Li-Yan Zeng, Wen-Bin Yi, Chun Cai, Eur. J. Org. Chem., 2012, 559-566.
8. F. F. Abdel-Latif, K. M. El-Shaieb, A. G. El-Deen, J. Chem. Res., 2010, 699-701.
9. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg, Trans. Metal. Chem.,  2007, 32, 603-614.
10. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg, Main Group Chem., 2006, 5, 163-177.
11. B. K. Singh, P. Mishra, B S. Garg,  Spectrochim. Acta, Part A, 2008, 69, 361-370.
12. R. Dongsheng ,  Z. Chuanwei , Int. Pat., App. No.CN 20091017964 20090826, 2009.
13. http://en.wikipedia.org/wiki/Gefitinib (wejście. 20.09.2012)
14. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P.G. Jones, Z. Naturforsch., B, 2009, 64, 858 - 864.
15. K. M. El-Shaieb, H. Hopf, P.G. Jones, Z. Naturforsch., B, 2009, 64, 945 - 951. 
16. F. F, Abdel-Latif, K. M. El-Shaieb, A. G. El-Deen, Z. Naturforsch., B, 2011, 66, 965 - 971. 
17. K. M. El-Shaieb, L. Ernst, R. Kerssebaum, Z. Naturforsch., B, 2012, 67, 238-242.
18. W. Szczepankiewicz, N. Kuźnik, S. Boncel. A. Siewniak, Chem. Heterocycl. Compd. 2014, 50, 1291-1297.